靶向药耐药：EGFR突变肺癌的耐药机制与四代药研发

一、EGFR突变肺癌的耐药机制

1. 继发突变

• T790M突变
  • 机制：T790M突变是第一代和第二代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）耐药的主要机制，约50%-60%的患者会出现此突变。该突变通过改变EGFR蛋白的结构，降低抑制剂与靶点的结合能力。
  • 特点：T790M突变对第三代EGFR抑制剂奥希替尼敏感，因此奥希替尼成为T790M阳性患者的首选治疗药物。
• C797S突变
  • 机制：C797S突变是第三代EGFR抑制剂（如奥希替尼）耐药的最常见机制，发生率在二线治疗中为10%-26%，在一线治疗中也可达7%。该突变通过空间位阻效应阻止抑制剂与EGFR的结合。
  • 特点：C797S突变可导致EGFR抑制剂失效，目前尚无针对该突变的获批药物，但第四代EGFR抑制剂（如HS-10375、WSD0922-FU）正在研发中。

2. 旁路激活

• MET扩增
  • 机制：约5%-22%的患者在使用第一代EGFR抑制剂后会出现MET扩增。MET基因的扩增可激活下游信号通路（如PI3K/AKT），绕过EGFR的抑制作用。
  • 治疗策略：联合使用MET抑制剂（如赛沃替尼）和EGFR抑制剂可有效克服MET扩增导致的耐药。
• HER2扩增
  • 机制：约12%的患者在使用第一代EGFR抑制剂后无T790M突变时，会出现HER2扩增。HER2的激活可激活下游信号通路，导致耐药。
  • 治疗策略：使用抗HER2药物（如T-DM1、DS-8201）可有效抑制HER2的活性，从而克服耐药。

3. 组织学转化

• 小细胞肺癌转化
  • 机制：约14%的患者在使用第一代EGFR抑制剂后会出现小细胞肺癌转化。这种转化后的肿瘤对EGFR抑制剂不再敏感，但可能对化疗药物敏感。
  • 治疗策略：转化后的肿瘤通常采用小细胞肺癌的治疗方案，如化疗（依托泊苷+顺铂）联合免疫治疗。
• 鳞癌转化
  • 机制：约15%的患者在使用奥希替尼后会出现鳞癌转化。鳞癌转化的肿瘤对EGFR抑制剂的敏感性降低。
  • 治疗策略：转化后的肿瘤可采用鳞癌的治疗方案，如化疗（吉西他滨+顺铂）联合免疫治疗。

二、第四代EGFR抑制剂的研发进展

1. 针对C797S突变的四代药

• HS-10375
  • 机制：HS-10375是一种新型的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，针对C797S突变具有显著的选择性抑制活性。
  • 临床数据：
    • 临床前实验显示，HS-10375在细胞水平和动物模型中均表现出强效的抗肿瘤活性，且对野生型EGFR的抑制活性较低，有利于减少正常组织毒性。
    • 临床1期试验中，HS-10375在21例有效性评估患者中，1例（4.8%）达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为14.3%。
• WSD0922-FU
  • 机制：WSD0922-FU是威尚生物自主研发的一款具有穿透血脑屏障潜力的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，拟开发适应症为非小细胞肺癌神经中枢转移及脑部肿瘤。
  • 临床数据：
    • 在美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）已完成的临床I期剂量爬升及正在进行的扩展队列中，WSD0922-FU对经奥希替尼治疗后非小细胞肺癌神经中枢转移及复发脑胶质瘤展现了良好的PK及安全性。
    • 在接受MTD（160mg BID）或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的患者中，100%（5/5）的NSCLC患者表现出临床获益，客观缓解率（ORR）为60%（颅内和颅外）。

2. 其他四代药

• BLU-945
  • 机制：BLU-945是一种第四代EGFR抑制剂，目前正在进行临床前和临床试验。BLU-945对C797S突变具有抑制活性，且与奥希替尼联合使用时，可能具有更好的疗效。
  • 临床数据：
    • 在临床前实验中，BLU-945对携带C797S突变的细胞模型和动物模型均表现出强效的抑制活性。
    • 临床1期试验中，BLU-945在108例奥希替尼耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者中，显示出良好的安全性和初步疗效。
• TQB3804
  • 机制：TQB3804是一种国产的第四代EGFR抑制剂，目前也在进行临床试验。TQB3804对C797S突变具有抑制活性，且与HS-10375相当。
  • 临床数据：
    • 临床前实验显示，TQB3804对携带C797S突变的细胞模型和动物模型均表现出强效的抑制活性。
    • 临床1期试验正在进行中，初步结果显示出良好的安全性和耐受性。

三、总结与展望

1. 总结

• 耐药机制：EGFR突变肺癌的耐药机制主要包括继发突变（如T790M、C797S）、旁路激活（如MET扩增、HER2扩增）和组织学转化（如小细胞肺癌转化、鳞癌转化）。
• 四代药研发：针对C797S突变的第四代EGFR抑制剂（如HS-10375、WSD0922-FU、BLU-945、TQB3804）正在研发中，部分药物已进入临床试验阶段，显示出良好的安全性和初步疗效。

2. 展望

• 个性化治疗：随着对耐药机制的深入研究，未来将更加注重个性化治疗策略的制定，根据患者的具体耐药机制选择最合适的治疗方案。
• 联合治疗：联合使用不同作用机制的药物（如EGFR抑制剂联合MET抑制剂、抗HER2药物等）可能成为克服耐药的重要手段。
• 临床试验参与：患者积极参与临床试验是推动新药研发的关键，通过临床试验可以获取最新的治疗机会，并促进新药的快速获批。