阿尔茨海默病（AD）作为全球最主要的神经退行性疾病，正随着人口老龄化加剧成为公共卫生的重大挑战。截至2025年，全球患者已突破5700万，中国患者超1300万，预计2050年全球患者将达1.5亿。其核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块与tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（NFT），二者协同导致神经元死亡与认知功能衰退。当前研究正从单靶点干预向多机制协同、从症状缓解向疾病修饰、从被动治疗向主动预防全面转型。
一、当前研究进展：突破与局限并存
- Aβ靶向疗法：从“失败”到“曙光”
- 单抗药物：仑卡奈单抗（Lecanemab）与多奈单抗（Donanemab）通过清除脑内Aβ斑块，延缓早期患者认知衰退约27%-35%。2025年多奈单抗的长期数据显示，其疗效可持续3年，且72%患者实现斑块清除后可停药。
- 争议与挑战：Aβ单抗仅对早期患者有效，中晚期患者脑损伤不可逆；副作用包括脑水肿（ARIA-E）与微出血（ARIA-H），APOE4携带者风险更高；年治疗费用超20万元，可及性受限。
- 新方向：口服抗Aβ药物ALZ-801通过抑制Aβ低聚物形成，在APOE4纯合子患者中显示海马萎缩保护作用，2024年底完成Ⅲ期试验。
- tau蛋白靶向疗法：从理论到实践
- tau蛋白与认知衰退强相关：tau缠结密度与患者认知评分下降速度呈正相关，其异常聚集是AD进展的关键驱动因素。
- 反义寡核苷酸（ASO）：MAPTRX通过降低MAPT基因表达，减少tau蛋白合成，Ⅰb期试验显示患者脑脊液tau水平下降超50%。
- 免疫疗法：AADvac1疫苗诱导抗tau抗体生成，Ⅱ期试验中患者血浆神经丝轻链（NfL）水平降低，提示神经退行性变减缓。
- 突破性研究：2025年Nature论文揭示D型多肽通过应力释放机制解聚tau纤维，无需酶活性或外部能量，为tau靶向治疗提供新工具。
- 神经炎症与免疫调节：从旁观者到参与者
- 小胶质细胞作用：AD患者脑内小胶质细胞处于持续激活状态，释放促炎因子加剧神经元损伤。靶向TREM2、CD33等基因的药物进入临床试验，旨在调节小胶质细胞功能。
- STING分子阻断：2025年研究发现，阻断免疫分子STING可减少Aβ斑块与tau缠结形成，实验鼠模型中认知功能显著改善。
- 多靶点联合治疗：从“单打独斗”到“协同作战”
- Aβ+tau联合疗法：仑卡奈单抗与tau蛋白抑制剂联用，在动物模型中显示协同效应，减少神经元死亡。
- Aβ+血管干预：AD患者常合并脑血管病变，抗Aβ药物与降压药、他汀类药物联用可降低脑出血风险。
- Aβ+代谢调节：GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在动物实验中显示减少Aβ沉积、改善认知功能，Ⅱ期临床试验正在进行。
二、未来方向：精准、早期与整合
- 早期诊断：从“症状出现后”到“风险预测前”
- 血液生物标志物：血浆p-tau217、p-tau181等指标可提前10-20年识别AD风险，灵敏度超90%。
- AI辅助诊断：机器学习模型通过分析眼底图像、步态数据等非侵入性指标，预测AD发作准确率达72%-81%。
- 数字认知测试：结合平板电脑、可穿戴设备，实现居家认知功能动态监测，提高筛查效率。
- 疾病修饰治疗：从“延缓”到“逆转”
- 基因疗法：CRISPR-Cas9技术编辑APOE4、PSEN1等致病基因，或通过AAV载体递送神经保护因子（如BDNF），实验鼠模型中显示神经元再生。
- 脑机接口：InBrain公司研发的石墨烯植入物通过电刺激调节神经活动，改善帕金森病症状，未来或扩展至AD治疗。
- 细胞治疗：诱导多能干细胞（iPSC）分化为胆碱能神经元，移植至患者海马体，修复受损神经回路。
- 预防策略：从“被动治疗”到“主动干预”
- 生活方式干预：地中海饮食、规律有氧运动、社交活动与认知训练可降低AD风险30%-50%。
- 风险因素管理：控制高血压、糖尿病、肥胖等血管危险因素，减少脑血管病变对认知的影响。
- 药物预防：针对APOE4携带者，抗Aβ药物或tau疫苗的早期干预可能延缓疾病进展。
- 全球合作与资源整合
- 临床试验网络：建立跨国多中心试验平台，加速新药研发与验证。
- 数据共享平台：整合基因组、影像组、临床数据，推动精准医疗发展。
- 政策支持：推动药物审批改革，降低创新疗法可及性门槛；加强公众教育，减少病耻感。
三、挑战与展望
尽管AD研究取得显著进展，但仍面临诸多挑战：
- 病理机制复杂性：Aβ、tau、神经炎症、血管病变等多因素交互作用，单一靶点疗效有限。
- 异质性：患者病理特征与病程进展差异大，需个性化治疗方案。
- 可及性与成本：创新疗法价格高昂，需探索医保覆盖与公益支持模式。
未来5-10年，AD治疗将进入“精准医学时代”，以早期诊断、多靶点联合、预防性干预为核心，结合人工智能、基因编辑等前沿技术，最终实现从“控制症状”到“治愈疾病”的跨越。
